Оценка классификации вариантов по рекомендациям ACMG в генах предрасположенности к раку и генах, не связанных с раком, у семей с раком молочной железы

Тесты для оценки риска развития рака, основанные на секвенировании панелей генов или полных экзомов, широко доступны. Однако методы классификации выявляемых при этом вариантов изучены недостаточно. Мы оценили способность методологии классификации вариантов на основе рекомендаций Американской коллегии медицинской генетики и геномики (ACMG) определять частоту мутаций и вариантов неопределённого клинического значения (VUS) в 180 клинически значимых генах, включая все гены, о которых ACMG рекомендует сообщать при выявлении предрасположенности к раку и других заболеваниях, у лиц, соответствовавших рекомендациям по оценке наследственного риска развития рака. Полное экзомное секвенирование выполнено у 404 человек из 253 семей; классифицировано 1640 вариантов. Результаты, потенциально имеющие клиническое значение (вероятно патогенные [LP] или патогенные [P]), и варианты без клинического значения (VUS, вероятно доброкачественные или доброкачественные) на 95% совпадали с данными локус-специфических баз данных и ClinVar. Мутации LP или P выявлены в 12 из 25 генов предрасположенности к раку молочной железы у представителей 26 семей без выявленных мутаций BRCA1/2 (11%). При оценке ещё 84 генов, связанных с аутосомно-доминантной предрасположенностью к раку, мутации LP или P обнаружены лишь у представителей двух дополнительных семей (0,8%). Однако у представителей 10 из 253 семей (3,9%) выявлены случайные мутации LP или P в 32 генах, не связанных с раком, а 9% обследованных были моноаллельными носителями редкой мутации LP или P в одном из 39 генов, связанных с аутосомно-рецессивной предрасположенностью к раку. Кроме того, как минимум один VUS выявлен у 95% обследованных. В целом полученные данные подтверждают клиническую полезность рекомендаций ACMG по классификации вариантов. Вместе с тем исследование расширенных панелей генов, связанных с раком, у семей с раком молочной железы или яичников обеспечивает лишь небольшую дополнительную клиническую пользу, но существенно усложняет интерпретацию результатов.