Индивидуализированное и стандартное дозирование ФСГ у женщин, начинающих ЭКО/ИКСИ: рандомизированное клиническое исследование. Часть 2: прогнозируемый гиперответ

Вопрос исследования: Приводит ли снижение дозы ФСГ у женщин с прогнозируемым гиперответом, определяемым по высокому числу антральных фолликулов (ЧАФ), которым планируется проведение ЭКО/ИКСИ, к различиям по кумулятивной частоте живорождения и безопасности?

Краткий ответ: У женщин с прогнозируемым гиперответом (ЧАФ > 15), которым проводится ЭКО/ИКСИ, снижение дозы ФСГ до 100 МЕ/сут по сравнению со стандартной дозой 150 МЕ/сут сопровождается аналогичной кумулятивной частотой живорождения и меньшей частотой синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) любой степени, однако отмечаются более высокая частота отмены первого цикла и аналогичная частота тяжёлого СГЯ.

Что уже известно: Чрезмерный ответ яичников на контролируемую стимуляцию яичников при ЭКО/ИКСИ может приводить к более высокой частоте отмены цикла, развитию СГЯ и неоптимальным показателям живорождения. У женщин, которым планируется ЭКО/ИКСИ, для прогнозирования ответа на контролируемую стимуляцию яичников можно использовать тест овариального резерва. Консенсус относительно того, улучшает ли дозирование ФСГ на основании результатов теста овариального резерва эффективность и безопасность лечения у женщин с прогнозируемым гиперответом, не достигнут.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: С мая 2011 года по май 2014 года мы провели открытое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование у женщин с регулярным менструальным циклом и ЧАФ > 15. Женщины с синдромом поликистозных яичников (по Роттердамским критериям) были исключены. Первичной конечной точкой была продолжающаяся беременность, наступившая в течение 18 месяцев после рандомизации и завершившаяся живорождением. Вторичные конечные точки включали развитие СГЯ и экономическую эффективность. Поскольку это рандомизированное исследование было включено в когортное исследование с участием более 1500 женщин, мы планировали рандомизировать 300 пациенток с прогнозируемым гиперответом.

Участницы, материалы, условия и методы: Женщин с ЧАФ > 15 рандомизировали для получения ФСГ в дозе 100 или 150 МЕ/сут. В обеих группах в последующих циклах допускалась коррекция дозы на основании заранее заданных критериев: не более чем на 25 МЕ в группе сниженной дозы и на 50 МЕ в группе стандартной дозы. Эффективность и экономическую эффективность оценивали по принципу «намерение лечить».

Основные результаты и роль случайности: 255 женщин были рандомизированы для получения ФСГ в дозе 100 МЕ/сут, а 266 — в дозе 150 МЕ/сут. Кумулятивная частота живорождения составила 66,3% (169/255) в группе сниженной дозы и 69,5% (185/266) в группе стандартной дозы (относительный риск (ОР) 0,95; 95% ДИ 0,85–1,07; P = 0,423). Частота СГЯ любой степени была ниже при применении меньшей дозы ФСГ (5,2% против 11,8%; ОР 0,44; 95% ДИ 0,28–0,71; P = 0,001), однако частота тяжёлого СГЯ не различалась (1,3% против 1,1%; ОР 1,25; 95% ДИ 0,38–4,07; P = 0,728). Снижение дозы не было менее затратным (4622 против 4714 евро; разница затрат на одну женщину — 92 евро; 95% ДИ от −479 до 325), поэтому в экономическом анализе ни одна из стратегий не была доминирующей.

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: Несмотря на проведённое обучение, оценка ЧАФ могла быть подвержена межнаблюдательной вариабельности. Хотя были установлены строгие критерии отмены цикла, нельзя исключить выборочную отмену циклов в группе сниженной дозы, особенно из-за недостаточного ответа, поскольку наблюдатели не были ослеплены относительно дозы ФСГ, а в последующих циклах допускалась небольшая коррекция дозы. Однако поскольку показатели живорождения после первого цикла не отличались от кумулятивных результатов, открытый дизайн, вероятно, не скрыл возможное преимущество сниженной дозы. Поскольку это рандомизированное исследование было включено в более крупное когортное исследование, его статистическая мощность неизбежно была ниже необходимой. Индекс массы тела участниц был относительно низким по международным меркам, что может ограничивать обобщаемость результатов.

Более широкие последствия результатов: У женщин с прогнозируемым гиперответом, которым планируется ЭКО/ИКСИ, снижение дозы ФСГ не влияет на частоту живорождения. Меньшая доза ФСГ снижала частоту лёгкого и среднетяжёлого СГЯ, но не влияла на частоту тяжёлого СГЯ. В будущих исследованиях дозирования на основании теста овариального резерва у женщин с прогнозируемым гиперответом необходимо сравнивать различные стратегии обеспечения безопасности, рассчитывать размер выборки исходя из клинически значимой конечной точки безопасности и одновременно оценивать не меньшую эффективность в отношении частоты живорождения.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Исследование финансировалось Нидерландской организацией исследований и разработок в области здравоохранения (ZonMW, номер проекта 171102020). SCO, TCvT и HLT получали неограниченный исследовательский грант от Merck Serono (Нидерланды). CBL получает гранты от Merck, Ferring и Guerbet. BWJM получает поддержку в рамках стипендии практикующего исследователя NHMRC (GNT1082548) и консультирует OvsEva, Merck и Guerbet. FJMB получает денежное вознаграждение за работу в составе внешнего консультативного совета Ferring pharmaceutics BV, за консультационные услуги для Merck Serono и Gedeon Richter (Бельгия), а также за консультационные услуги для Roche Diagnostics (Швейцария) и сотрудничество в исследовании с Ansh Labs (США). Остальным авторам нечего декларировать.

Регистрация исследования: Исследование зарегистрировано в признанном ICMJE Нидерландском реестре клинических исследований (www.trialregister.nl). Регистрационный номер: NTR2657.

Дата регистрации исследования: 20 декабря 2010 года.

Дата включения первой пациентки: 12 мая 2011 года.