Рандомизированное контролируемое исследование индивидуализированного дозирования ФСГ на основе АМГ в протоколе с антагонистом ГнРГ при ЭКО

Вопрос исследования: Повышает ли алгоритм индивидуального дозирования ФСГ на основе концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови при использовании протокола с антагонистом ГнРГ долю пациенток, у которых получают целевое число ооцитов (5–14), по сравнению со стандартной схемой?

Краткий ответ: Алгоритм индивидуального дозирования на основе АМГ не увеличивал долю пациенток с целевым числом полученных ооцитов.

Что уже известно: Теоретически индивидуализация стимуляции яичников по концентрации АМГ в сыворотке крови или числу антральных фолликулов может улучшить соотношение пользы и риска. Согласно имеющимся данным, такой подход может снижать риск синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), но не повышает частоту наступления беременности или живорождения. Потенциал алгоритмов дозирования ФСГ на основе АМГ для оптимизации стимуляции яичников изучали лишь в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ).

Дизайн, размер и продолжительность исследования: С января 2013 года по ноябрь 2016 года в двух центрах проведено открытое РКИ, инициированное исследователями. Критериям включения соответствовали 269 женщин; 221 пациентку рандомизировали в соотношении 2:1 в группы индивидуального и стандартного дозирования. Женщинам с исходной концентрацией АМГ в сыворотке крови >24 пмоль/л назначали 100 МЕ/сут рекомбинантного ФСГ (рФСГ), при концентрации АМГ 12–24 пмоль/л — 150 МЕ/сут рФСГ, а при концентрации АМГ <12 пмоль/л проводили максимальную стимуляцию корифоллитропином в дозе 100 или 150 мг в зависимости от массы тела (порог 60 кг). В стандартной группе назначали 150 МЕ/сут рФСГ независимо от исходной концентрации АМГ. Все пациентки получали лечение по протоколу с антагонистом ГнРГ. При расчёте размера выборки предполагалось, что индивидуальное дозирование по уровню АМГ позволит на 50% снизить долю случаев непредусмотренного числа полученных ооцитов (менее 5 или более 14) — с 35 до 17,5%. При рандомизации 2:1 для этого требовалось 216 пациенток: 144 в группе индивидуального и 72 в группе стандартного дозирования (мощность 80%, уровень значимости 5%).

Участницы, материалы и методы: Все женщины имели предположительно овуляторный регулярный менструальный цикл, были в возрасте 25–38 лет, имели массу тела <75 кг, исходную концентрацию АМГ 4–40 пмоль/л, проходили первый цикл ЭКО или ИКСИ и имели два яичника, доступных для получения ооцитов. Набор участниц проводили в обоих центрах. Критериями исключения были ановуляторный синдром поликистозных яичников, эндометриоз III–IV степени, гидросальпинкс по данным ультразвукового исследования, привычное невынашивание беременности (≥3 выкидышей), концентрация ФСГ >12 МЕ/л и тяжёлые сопутствующие заболевания.

Основные результаты и роль случайности: После рандомизации 149 женщин были распределены в группу индивидуального и 72 — в группу стандартного дозирования. Доля пациенток с целевым числом полученных ооцитов (5–14) была сопоставимой в группах индивидуального (n = 105) и стандартного (n = 55) дозирования рФСГ: 72% (95% ДИ 64–79%) и 78% (95% ДИ 67–86%) соответственно (p = 0,68; стандартизированная разница средних между группами −6%, 95% ДИ от −19 до 8%). В группе индивидуального дозирования среди пациенток с высокой концентрацией АМГ значительно чаще получали непредусмотренно малое число ооцитов (<5) (n = 13; 38%, 95% ДИ 23–55%), чем в стандартной группе (6%, 95% ДИ 0,3–24%; p = 0,029; стандартизированная разница средних между группами 32%, 95% ДИ 9–56%). Напротив, среди пациенток с низкой исходной концентрацией АМГ индивидуальное дозирование с применением корифоллитропина снизило долю случаев непредусмотренно слабого ответа до 24% (95% ДИ 12–40%) по сравнению с 47% (95% ДИ 26–69%) в стандартной группе (p = 0,10; стандартизированная разница средних между группами −23%, 95% ДИ от −54 до 8%). СГЯ диагностирован у четырёх женщин — по две в каждой группе; все случаи были лёгкими. По данным ежедневного анкетирования в лютеиновую фазу, самочувствие пациенток по таким параметрам, как вздутие и боль в животе, одышка и возникновение кровянистых выделений, было сопоставимым между группами. Кумулятивная частота живорождения в расчёте на начатый цикл также была сходной: 32% в группе индивидуального и 35% в стандартной группе.

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: Исследование имело статистическую мощность для выявления различий только в распределении числа полученных ооцитов между группами индивидуального и стандартного дозирования, поэтому другие результаты следует интерпретировать с осторожностью. Кроме того, в середине периода исследования был изменён метод определения АМГ; нельзя исключить, что введение корифоллитропина у части участниц группы вмешательства привело к смешению эффектов.

Более широкие последствия результатов: В группе пациенток с ожидаемо высоким ответом на основании концентрации АМГ доза рФСГ 100 МЕ/сут оказалась недостаточной у значительной доли пациенток. В дальнейших исследованиях следует изучить дозу 125 МЕ/сут для пациенток с высокой концентрацией АМГ.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Финансирование данной работы отсутствовало. Двое авторов заявили о личной заинтересованности в соответствии с требованиями ICMJE.

Регистрационный номер исследования: EUDRACT: 2012-004969-40.

Дата регистрации исследования: 27 ноября 2012 года.

Дата включения первой пациентки: 10 января 2013 года.