Ферментозаместительная терапия ларонидазой (Aldurazyme®) для лечения мукополисахаридоза I типа

Введение: Мукополисахаридоз I типа подразделяют на три клинических подтипа: синдром Гурлер, синдром Гурлер—Шейе и синдром Шейе; при этом синдром Гурлер является наиболее тяжелым, а синдром Шейе — наименее тяжелым. Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом α-L-идуронидазы. Дефицит этого фермента приводит к накоплению гликозаминогликанов в тканях. Клинические проявления включают дисморфизм лица, гепатоспленомегалию, обструкцию верхних дыхательных путей, деформации скелета и кардиомиопатию. При отсутствии лечения при синдроме Гурлер смерть наступает к подростковому возрасту. Существуют менее тяжелые варианты, называемые синдромом Гурлер—Шейе или Шейе; у таких пациентов заболевание может не проявляться до взрослого возраста. Ферментозаместительную терапию используют в лечении синдрома Гурлер уже несколько лет, хотя стандартом лечения у пациентов, диагностированных в возрасте до 2,5 года, остается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Это обновленная версия первоначального обзора Cochrane, опубликованного в 2013 году и ранее обновленного в 2015 году.

Цель: Оценить эффективность и безопасность лечения мукополисахаридоза I типа ферментозаместительной терапией ларонидазой по сравнению с плацебо.

Методы: Мы провели поиск в Реестре исследований врожденных нарушений обмена веществ группы Cochrane по муковисцидозу и генетическим нарушениям, в MEDLINE через OVID и в Embase. Дата последнего поиска: 30 января 2019 года.

Критерии отбора: Рандомизированные и квазирандомизированные контролируемые исследования ферментозаместительной терапии ларонидазой по сравнению с плацебо.

Сбор и анализ данных: Два автора независимо отбирали выявленные исследования. Затем они оценивали и извлекали данные. Качество доказательств оценивали с помощью GRADE.

Основные результаты: К критериям включения соответствовало одно исследование (45 участников). Это двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное многонациональное исследование оценивало ларонидазу в дозе 0,58 мг/кг/нед по сравнению с плацебо у пациентов с мукополисахаридозом I типа. В этом исследовании были изучены все первичные исходы, указанные в обзоре. На фоне ларонидазы по сравнению с плацебо наблюдали статистически значимое увеличение процентной должной форсированной жизненной емкости легких, MD 5,60 (95% ДИ 1,24–9,96) (низкая достоверность доказательств), а также улучшение результатов 6-минутного теста ходьбы (среднее улучшение на 38,1 м в группе ларонидазы; P = 0,039 при использовании заранее запланированного ковариационного анализа) (низкая достоверность доказательств). Уровень гликозаминогликанов в моче также значимо снизился (низкая достоверность доказательств). Кроме того, отмечали уменьшение гепатомегалии, апноэ во сне и гипопноэ. Антитела к ларонидазе выявляли почти у всех участников группы лечения, однако клинического влияния это, по-видимому, не имело, а к концу исследования титры снижались (очень низкая достоверность доказательств). Инфузионные нежелательные реакции возникали в обеих группах, но все они были легкими и не требовали медицинского вмешательства или прекращения инфузии (низкая достоверность доказательств). По данным опросников, изменения «индекса инвалидизации» после лечения были небольшими и не различались между группами (низкая достоверность доказательств). Летальных исходов в обеих группах не было (низкая достоверность доказательств).

Выводы: Имеющиеся данные показывают, что ларонидаза эффективна по сравнению с плацебо при лечении мукополисахаридоза I типа. Включенное исследование было комплексным, но небольшим и низкого качества. В нем были представлены все ключевые исходы, которые планировалось оценить. Было показано снижение биохимических показателей, улучшение функциональных возможностей по данным форсированной жизненной емкости легких и 6-минутного теста ходьбы. Кроме того, уменьшилось накопление гликозаминогликанов, что отражалось снижением объема печени. Ларонидаза представляется безопасной; хотя у пациентов вырабатывались антитела, к концу исследования их титры снижались. Для оценки долгосрочной эффективности и безопасности, а также влияния на качество жизни нужны дополнительные исследования. Ферментозаместительную терапию ларонидазой можно применять до и в периоперационном периоде трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которая в настоящее время является стандартом лечения у пациентов, диагностированных в возрасте до 2,5 года. Мы не ожидаем проведения новых исследований и поэтому не планируем дальнейшее обновление этого обзора.