Аспирин, гепарин или их комбинация для улучшения исходов беременности у женщин со стойкими антифосфолипидными антителами и привычным невынашиванием

Введение: Аспирин и гепарин широко применяют для профилактики и снижения высокого риска повторной потери беременности у женщин с антифосфолипидными антителами (аФЛ). Этот обзор заменяет предыдущий устаревший обзор, в котором оценивали все возможные методы профилактики повторной потери беременности у женщин с аФЛ. В настоящем обзоре рассматривается более узкий круг вмешательств, поскольку в современной клинической практике у женщин с аФЛ для снижения риска осложнений беременности применяют аспирин, гепарины или их комбинацию.

Цель: Оценить влияние аспирина, гепарина или их комбинации на исходы беременности у женщин со стойкими аФЛ (выявленными в двух отдельных анализах), включая волчаночный антикоагулянт (ВА), анти-кардиолипиновые антитела (аКЛ), антитела к β-гликопротеину I (аβGPI) или их сочетание, и привычным невынашиванием (две или более потери беременности, которые не обязательно должны быть последовательными).22

Методы поиска: Мы провели поиск в Регистре исследований по беременности и деторождению Кокрановского сотрудничества, реестре ClinicalTrials.gov, Международной платформе регистрации клинических исследований ВОЗ (ICTRP) (3 июня 2019 года), а также в списках литературы найденных исследований. При необходимости мы пытались связаться с авторами исследований.

Критерии отбора: В обзор включали рандомизированные, кластерно-рандомизированные и квазирандомизированные контролируемые исследования, в которых оценивали влияние аспирина, гепарина (низкомолекулярного гепарина (НМГ) или нефракционированного гепарина (НФГ)) либо комбинации аспирина и гепарина по сравнению с отсутствием лечения, плацебо или другим вмешательством на исходы беременности у женщин со стойкими аФЛ и привычным невынашиванием. Допускались любые схемы лечения.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо оценивали соответствие исследований критериям включения и риск систематической ошибки. Два автора обзора независимо извлекали данные и проверяли их точность; достоверность доказательств оценивали с использованием подхода GRADE.

Результаты: Критериям включения соответствовали 11 исследований с участием 1672 женщин: девять рандомизированных контролируемых исследований и два квазирандомизированных исследования. Исследования проводили в США, Канаде, Великобритании, Китае, Новой Зеландии, Ираке и Египте. В одно включённое исследование вошли 1015 женщин; в остальных исследованиях число участниц было значительно меньше — не более 141 женщины. В некоторых исследованиях выявлен высокий риск систематической ошибки отбора и выбывания, а во многих было недостаточно информации для оценки риска систематической ошибки, связанной с представлением результатов. В целом достоверность доказательств была низкой или очень низкой из-за небольшого числа участниц и риска систематической ошибки. Дозы и виды гепарина и аспирина в исследованиях различались. В одном исследовании аспирин сравнивали с плацебо; исследований, в которых гепарин сравнивали с плацебо, не было, как и исследований с группой отсутствия лечения во время беременности. В пяти исследованиях оценивали эффективность гепарина (НФГ или НМГ) в комбинации с аспирином по сравнению с одним аспирином; в одном исследовании сравнивали НМГ с аспирином; в двух исследованиях сравнивали комбинацию НМГ с аспирином и комбинацию НФГ с аспирином; ещё в двух исследованиях оценивали комбинации аспирина с гепарином в разных дозах. Во всех исследованиях применяли низкие дозы аспирина.

Аспирин по сравнению с плацебо. Мы крайне не уверены в том, влияет ли аспирин на частоту живорождения по сравнению с плацебо (отношение рисков (ОР) 0,94; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,71 до 1,25; 1 исследование, 40 женщин; доказательства очень низкой достоверности). Мы крайне не уверены в том, влияет ли аспирин по сравнению с плацебо на риск преэклампсии, потери беременности, преждевременных родов живого ребёнка, задержки внутриутробного роста или нежелательных явлений у ребёнка. Мы также крайне не уверены в том, влияет ли аспирин по сравнению с плацебо на риск нежелательных явлений у матери (кровотечений) (ОР 1,29; 95% ДИ от 0,60 до 2,77; 1 исследование, 40 женщин). Достоверность доказательств для этих исходов была очень низкой из-за неточности оценок, обусловленной небольшим числом участниц и широкими 95% ДИ, а также из-за риска систематической ошибки. Венозная и артериальная тромбоэмболия в включённых исследованиях не оценивались.

Гепарин в комбинации с аспирином по сравнению с одним аспирином. Гепарин в комбинации с аспирином, возможно, повышает частоту живорождения (ОР 1,27; 95% ДИ от 1,09 до 1,49; 5 исследований, 1295 женщин; доказательства низкой достоверности). Мы не уверены в том, влияет ли гепарин в комбинации с аспирином по сравнению с одним аспирином на риск преэклампсии, преждевременных родов живого ребёнка или задержки внутриутробного роста из-за риска систематической ошибки и неточности оценок, обусловленной небольшим числом участниц и широкими 95% ДИ. Мы крайне не уверены в том, влияет ли гепарин в комбинации с аспирином по сравнению с одним аспирином на риск нежелательных явлений у матери (кровотечений) (ОР 1,65; 95% ДИ от 0,19 до 14,03; 1 исследование, 31 женщина). Ни у одной женщины в группах гепарина с аспирином и одного аспирина не развились гепарин-индуцированная тромбоцитопения, аллергические реакции, венозная или артериальная тромбоэмболия. В обеих группах также не было детей с врождёнными пороками развития. Гепарин в комбинации с аспирином, возможно, снижает риск потери беременности (ОР 0,48; 95% ДИ от 0,32 до 0,71; 5 исследований, 1295 женщин; доказательства низкой достоверности). При сравнении НМГ в комбинации с аспирином и одного аспирина объединённое ОР живорождения составило 1,20 (95% ДИ от 1,04 до 1,38; 3 исследования, 1155 женщин). При сравнении НФГ в комбинации с аспирином и одного аспирина ОР живорождения составило 1,74 (95% ДИ от 1,28 до 2,35; 2 исследования, 140 женщин).

Выводы авторов: Комбинация гепарина (НФГ или НМГ) с аспирином во время беременности, возможно, повышает частоту живорождения у женщин со стойкими аФЛ по сравнению с лечением только аспирином. Наблюдаемое благоприятное влияние гепарина было обусловлено результатами одного крупного исследования, в котором НМГ с аспирином сравнивали с одним аспирином. Нежелательные явления во включённых исследованиях часто не регистрировали или регистрировали неодинаково. Необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциальных рисков и преимуществ этой стратегии лечения, особенно у женщин с аФЛ и привычным невынашиванием, а также для достижения согласия относительно оптимальной профилактики повторной потери беременности с учётом профиля риска.