Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел, при гиперплазии эндометрия

Введение: При отсутствии лечения гиперплазия эндометрия (ГЭ) может прогрессировать в рак эндометрия, особенно при наличии ядерной атипии. ГЭ развивается вследствие воздействия на эндометрий эстрогенов, не уравновешенного прогестероном. Пероральные прогестагены применяют для лечения ГЭ без атипии, а в некоторых случаях ГЭ с атипией — у женщин, желающих сохранить фертильность или не переносящих хирургическое лечение. ГЭ без атипии связана с низким риском прогрессирования в атипию и рак; при ГЭ с атипией клетки имеют структурные аномалии, и риск развития рака выше. Пероральные прогестагены не всегда приводят к обратному развитию гиперплазии, могут вызывать побочные эффекты, а эффективность лечения зависит от соблюдения пациенткой режима терапии. Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел (LNG-IUS), представляет собой альтернативный способ введения прогестагена и может иметь преимущества перед прогестагенами, вводимыми не внутриматочно.

Цель: Оценить эффективность и безопасность LNG-IUS у женщин с ГЭ с атипией или без неё по сравнению с медикаментозным лечением прогестагенами, вводимыми не внутриматочно, плацебо, хирургическим лечением или отсутствием лечения.

Методы поиска: Выполнен поиск в следующих базах данных: специализированном регистре Кокрановской группы по гинекологии и фертильности (CGF), CENTRAL, MEDLINE, Embase, CINAHL и PsycINFO, а также в материалах конференций 10 соответствующих организаций. Списки литературы релевантных опубликованных исследований просматривали вручную. Кроме того, проводили поиск текущих исследований в ClinicalTrials.gov, Международном реестре клинических исследований Всемирной организации здравоохранения и других регистрах исследований. Последний поиск выполнен в мае 2020 года.

Критерии отбора: Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и перекрёстные исследования с участием женщин с гистологически подтверждённой ГЭ с атипией или без неё, в которых LNG-IUS сравнивали с прогестагенами, вводимыми не внутриматочно, плацебо, хирургическим лечением или отсутствием лечения.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо друг от друга отбирали исследования, оценивали риск систематической ошибки и извлекали данные. Основными исходами были обратное развитие ГЭ и нежелательные явления, связанные с применением LNG-IUS (например, воспалительное заболевание органов малого таза, экспульсия системы и перфорация матки), по сравнению с лечением прогестагенами, вводимыми не внутриматочно, плацебо, хирургическим лечением или отсутствием лечения. К вторичным исходам относили гистерэктомию, гормонально обусловленные нежелательные явления (например, кровотечение или мажущие кровянистые выделения, боль в области таза, болезненность молочных желёз, кисты яичников, увеличение массы тела и акне), прекращение лечения из-за нежелательных явлений, удовлетворённость лечением, а также затраты или использование ресурсов. Общую достоверность доказательств оценивали с помощью методов GRADE.

Основные результаты: Критериям включения соответствовали 13 РКИ с участием 1657 женщин в возрасте от 22 до 75 лет. В двух исследованиях было недостаточно данных для метаанализа, поэтому количественный анализ включал 11 РКИ. Во всех исследованиях продолжительность лечения составляла не более шести месяцев. Достоверность доказательств варьировала от очень низкой до умеренной; основными ограничениями были риск систематической ошибки, связанный с отсутствием ослепления и недостаточным описанием методов исследования, неоднородность и неточность результатов.

LNG-IUS по сравнению с прогестагенами, вводимыми не внутриматочно

Обратное развитие гиперплазии эндометрия

При краткосрочном наблюдении (до шести месяцев) LNG-IUS, вероятно, чаще приводила к обратному развитию ГЭ, чем прогестагены, вводимые не внутриматочно (отношение шансов [ОШ] 2,94; 95% ДИ 2,10–4,13; I² = 0%; 10 РКИ, 1108 участниц; доказательства умеренной достоверности). Если предположить, что после лечения прогестагеном, вводимым не внутриматочно, обратное развитие ГЭ происходит у 72% женщин, то при лечении LNG-IUS этот показатель составит от 85 до 92%. При длительном наблюдении (12 месяцев) LNG-IUS может чаще приводить к обратному развитию ГЭ, чем прогестагены, вводимые не внутриматочно (ОШ 3,80; 95% ДИ 1,75–8,23; 1 РКИ, 138 участниц; доказательства низкой достоверности).

Нежелательные явления, связанные с применением LNG-IUS

Доказательств было недостаточно для оценки нежелательных явлений, связанных с применением системы; только в одном исследовании сообщалось об экспульсии, но данных для анализа было недостаточно.

Вторичные исходы

По сравнению с прогестагенами, вводимыми не внутриматочно, применение LNG-IUS может быть связано с меньшей частотой гистерэктомии (ОШ 0,26; 95% ДИ 0,15–0,46; I² = 19%; 4 РКИ, 452 участницы; доказательства низкой достоверности), более редким прекращением лечения из-за гормонально обусловленных нежелательных явлений (ОШ 0,41; 95% ДИ 0,12–1,35; I² = 0%; 4 РКИ, 360 участниц; доказательства низкой достоверности) и большей удовлетворённостью лечением (ОШ 5,28; 95% ДИ 2,51–11,10; I² = 0%; 2 РКИ, 202 участницы; доказательства очень низкой достоверности). Применение LNG-IUS может быть связано с более высокой частотой кровотечений или мажущих кровянистых выделений (ОШ 2,13; 95% ДИ 1,33–3,43; I² = 78%; 3 РКИ, 428 участниц) и меньшей частотой тошноты (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,28–0,95; I² = 0%; 3 РКИ, 428 участниц), чем применение прогестагенов, вводимых не внутриматочно. В отдельных исследованиях по перепадам настроения и утомляемости направление эффекта было аналогичным таковому для кровотечений или мажущих кровянистых выделений, тошноты и увеличения массы тела. Доказательств было недостаточно для оценки затрат или использования ресурсов.

LNG-IUS по сравнению с отсутствием лечения

Обратное развитие гиперплазии эндометрия

В одном исследовании применение LNG-IUS было связано с обратным развитием ГЭ без атипии по сравнению с отсутствием лечения (ОШ 78,41; 95% ДИ 22,86–268,97; I² = 0%; 1 РКИ, 190 участниц; доказательства умеренной достоверности). В этом исследовании другие исходы, оценивавшиеся в обзоре, не изучались.

Выводы авторов: Доказательства умеренной достоверности указывают, что применение LNG-IUS в течение 3–6 месяцев, вероятно, эффективнее прогестагенов, вводимых не внутриматочно, для обратного развития ГЭ в краткосрочной перспективе (до шести месяцев) и долгосрочной перспективе (до двух лет). Нежелательные явления, связанные с применением системы и гормональной терапией, в исследованиях описывали недостаточно и неполно. Доказательства очень низкой и низкой достоверности позволяют предположить, что по сравнению с прогестагенами, вводимыми не внутриматочно, LNG-IUS может снижать риск гистерэктомии, чаще вызывать кровотечения или мажущие кровянистые выделения, реже — тошноту и прекращение лечения из-за нежелательных явлений, а также повышать удовлетворённость лечением. Доказательств было недостаточно, чтобы сделать выводы о нежелательных явлениях, связанных с применением системы, а также о затратах или использовании ресурсов.