Прогестагены для профилактики выкидыша: сетевой метаанализ

Введение: Выкидыш, определяемый как самопроизвольная потеря беременности до 24-й недели гестации, встречается часто: примерно у 25% женщин выкидыш происходит хотя бы раз в жизни, а 15–20% беременностей заканчиваются выкидышем. Прогестерон играет важную роль в поддержании беременности, и в ранние сроки гестации пытались применять различные прогестагены, чтобы сохранить беременность у женщин с кровотечением в ранние сроки беременности (угрожающий выкидыш) и предотвратить выкидыши у бессимптомных женщин с анамнезом трех и более прежних выкидышей (привычный выкидыш).

Цель: Оценить относительную эффективность и профиль безопасности различных прогестагенных препаратов при угрожающем и привычном выкидыше, а также ранжировать доступные методы лечения по эффективности, безопасности и профилю побочных эффектов.

Методы: Мы провели поиск в следующих базах данных по 15 декабря 2020 года: Cochrane Central Register of Controlled Trials, Ovid MEDLINE(R), ClinicalTrials.gov и WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), а также по спискам литературы найденных исследований.

Критерии отбора: Мы включили все рандомизированные контролируемые исследования, оценивавшие эффективность или безопасность прогестагенной терапии для профилактики выкидыша. Были допустимы к включению кластерные рандомизированные исследования. Рандомизированные исследования, опубликованные только в виде аннотаций, включали, если удавалось извлечь достаточный объем информации. Мы исключили квазирандомизированные и неррандомизированные исследования.

Сбор и анализ данных: Не менее двух авторов обзора независимо оценивали исследования на соответствие критериям включения и риск систематической ошибки, извлекали данные и проверяли их точность. Мы выполняли парные метаанализы и, где это было возможно, непрямые сравнения, чтобы определить относительные эффекты всех доступных методов лечения, однако из-за ограниченного числа включенных исследований были возможны только прямые или непрямые сравнения. Мы оценивали относительные эффекты по первичному исходу живорождения и вторичным исходам, включая выкидыш до 24 недель гестации, преждевременные роды до 37 недель гестации, мертворождение, внематочную беременность, врожденные аномалии и нежелательные явления, связанные с препаратом. Относительные эффекты по всем исходам представлены отдельно в зависимости от типа выкидыша (угрожающий и привычный выкидыш). Для оценки определенности доказательств использовали подход GRADE.

Основные результаты: В метаанализ включили семь рандомизированных исследований с участием 5682 женщин; во всех исследованиях были данные, пригодные для метаанализа. Все исследования проводились в стационарных условиях. В семи исследованиях (14 лечебных ветвей) применяли следующие методы лечения: в трех ветвях (21%) — вагинальный микронизированный прогестерон; в трех ветвях (21%) — дидрогестерон; в одной ветви (7%) — пероральный микронизированный прогестерон; в одной ветви (7%) — 17-α-гидроксипрогестерон; в шести ветвях (43%) — плацебо. У женщин с угрожающим выкидышем на основании парного метаанализа вагинальный микронизированный прогестерон (два исследования, 4090 женщин, отношение рисков 1,03, 95% доверительный интервал 1,00–1,07, высокая определенность доказательств) и дидрогестерон (одно исследование, 406 женщин, отношение рисков 0,98, 95% доверительный интервал 0,89–1,07, умеренная определенность доказательств), вероятно, почти не влияют на частоту живорождения по сравнению с плацебо. Данных для оценки эффективности 17-α-гидроксипрогестерона или перорального микронизированного прогестерона по исходу живорождения у женщин с угрожающим выкидышем не было. Предварительно заданный подгрупповой анализ по числу прежних выкидышей возможен только для вагинального микронизированного прогестерона у женщин с угрожающим выкидышем. У женщин без прежних выкидышей и с кровотечением в ранние сроки беременности при лечении вагинальным микронизированным прогестероном, вероятно, отмечается либо очень небольшое повышение, либо отсутствие улучшения частоты живорождения по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,99, 95% доверительный интервал 0,95–1,04, высокая определенность доказательств). Однако у женщин с одним и более прежними выкидышами и кровотечением в ранние сроки беременности вагинальный микронизированный прогестерон повышает частоту живорождения по сравнению с плацебо (отношение рисков 1,08, 95% доверительный интервал 1,02–1,15, высокая определенность доказательств). У женщин с привычным выкидышем, по данным одного исследования (826 женщин), вагинальный микронизированный прогестерон (отношение рисков 1,04, 95% доверительный интервал 0,95–1,15, высокая определенность доказательств), вероятно, почти не влияет на частоту живорождения по сравнению с плацебо. Доказательства по сравнению дидрогестерона с плацебо у женщин с привычным выкидышем имеют очень низкую определенность, поэтому эффект остается неясным. Данных для оценки эффективности 17-α-гидроксипрогестерона или перорального микронизированного прогестерона по исходу живорождения у женщин с привычным выкидышем не было. Все прогестагенные препараты демонстрировали широкий диапазон эффектов по другим заранее определенным исходам (выкидыш до 24 недель гестации, преждевременные роды до 37 недель гестации, мертворождение, внематочная беременность) по сравнению с плацебо как при угрожающем, так и при привычном выкидыше. Данные умеренной и низкой определенности с широким диапазоном эффектов указывают, что вагинальный микронизированный прогестерон, вероятно, не отличается от плацебо по частоте врожденных аномалий и нежелательных явлений как при угрожающем (врожденные аномалии отношение рисков 1,00, 95% доверительный интервал 0,68–1,46, умеренная определенность доказательств; нежелательные явления отношение рисков 1,07, 95% доверительный интервал 0,81–1,39, умеренная определенность доказательств), так и при привычном выкидыше (врожденные аномалии 0,75, 95% доверительный интервал 0,31–1,85, низкая определенность доказательств; нежелательные явления отношение рисков 1,46, 95% доверительный интервал 0,93–2,29, умеренная определенность доказательств). По другим прогестагенам данные о врожденных аномалиях и нежелательных явлениях ограничены и имеют очень низкую определенность доказательств.

Выводы: Имеющиеся в целом данные показывают, что прогестагены, вероятно, почти не влияют на частоту живорождения у женщин с угрожающим или привычным выкидышем. Однако вагинальный микронизированный прогестерон может повышать частоту живорождения у женщин с одним и более прежними выкидышами и кровотечением в ранние сроки беременности, при этом, вероятно, не увеличивая частоту нежелательных явлений. Эффективность и безопасность альтернативных прогестагенных препаратов при угрожающем и привычном выкидыше по-прежнему остаются неясными.