Генетический спектр болезни Сегавы в Испании и отдалённые результаты лечения

Введение: В 2009 году мы описали возможный эффект основателя при аутосомно-доминантной болезни Сегавы в Кордове (Испания), обусловленный мутацией c.265C>T (p.Q89*) в гене GCH1. В настоящем многоцентровом ретроспективном исследовании мы стремились расширить знания о болезни Сегавы в Испании и подробно охарактеризовать фенотип и генотип пациентов.

Методы: Клинические и генетические данные получены с помощью стандартизированных анкет, которые заполняли неврологи, наблюдавшие детей и/или взрослых в 16 испанских больницах.

Результаты: У 80 человек из 24 родословных выявлены гетерозиготные мутации GCH1. Семь генетических вариантов описаны только в нашей когорте, пять из них — новые мутации. В Андалусии выявлены пять ранее не описанных семей с вариантом p.Q89*, что может быть связано с эффектом основателя. Медиана задержки диагностики составила 5 лет (межквартильный размах 0–16). Наиболее частыми признаками и/или симптомами были дистония нижних конечностей (38/56; 67,8%; p = 0,008) и суточные колебания выраженности симптомов (38/56; 67,8%; p = 0,008). Суточные колебания не встречались при фенотипах без дистонии. Из 56 пациентов с симптомами 53 получали леводопу в сочетании с ингибитором декарбоксилазы в течение в среднем 12,4 ± 8,12 года; 81% пациентов принимали менее 350 мг/сут (у детей — ≤5 мг/кг/сут). У 11 из 53 пациентов (20%) сохранялись не отвечавшие на лечение симптомы, ограничивавшие повседневную активность. Наиболее заметным нежелательным явлением была дискинезия (4 пациента).

Выводы: В исследовании выявлены пять новых мутаций и получены данные в поддержку гипотезы об эффекте основателя варианта p.Q89* в Андалусии. Новые сведения о фенотипах и долгосрочном ответе на лечение могут способствовать более раннему распознаванию заболевания и оптимизации терапии.