Ламотриджин и нарушения сердечного ритма: эмуляция целевого исследования

Введение и цель: Ламотриджин — эффективный и хорошо переносимый противосудорожный препарат, однако недавно было высказано опасение, что он может вызывать желудочковые аритмии. Мы сравнили частоту аритмий у пациентов, которым впервые назначили ламотриджин или леветирацетам (предположительно не оказывающий влияния на сердце препарат), для лечения судорог.

Методы: В исследование включили пациентов, которым впервые отпустили противосудорожный препарат после первого приступа или появления кода эпилепсии по МКБ в период исследования и которые не получали противосудорожные препараты в течение предыдущего года. Мы провели ретроспективные когортные исследования, эмулирующие целевое исследование, на основе двух наборов данных: (1) страховых требований Medicare за 2009–2018 годы (США) и (2) базы Clinical Practice Research Datalink (CPRD), популяционной когорты из Великобритании. По моделям пропорциональных рисков Кокса оценивали кривые кумулятивной частоты желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков (ЖТ/ФЖ).

Результаты: В Medicare включили 40 554 пациента (ламотриджин — 3038; леветирацетам — 37 516), а в CPRD — 13 098 (ламотриджин — 8694; леветирацетам — 4404). В группе ламотриджина в Medicare медиана возраста (межквартильный размах) составляла 61 год (44–74), женщины составляли 60%; в группе леветирацетама — 74 года (65–82) и 57% соответственно. В CPRD эти показатели составили 34 года (23–53) и 63% в группе ламотриджина и 48 лет (29–66) и 50% в группе леветирацетама. После поправки на демографические характеристики, сопутствующие заболевания и применение лекарственных препаратов отношение рисков ЖТ/ФЖ при назначении ламотриджина в качестве первого противосудорожного препарата по сравнению с леветирацетамом составило 0,73 (95% ДИ 0,50–1,08) в Medicare и 0,75 (95% ДИ 0,35–1,59) в CPRD. Двухлетняя кумулятивная частота составила 1,7% (95% ДИ 1,0–2,3%) против 2,3% (95% ДИ 2,1–2,4%) в Medicare и 0,2% (95% ДИ 0,1–0,4%) против 0,3% (95% ДИ 0,2–0,6%) в CPRD. В обеих базах данных абсолютная разница двухлетней кумулятивной частоты ЖТ/ФЖ при применении ламотриджина была немного ниже, но статистически незначимо: −0,6% (95% ДИ от −1,2 до 0,0%) в Medicare и −0,1% (95% ДИ от −0,3 до 0,1%) в CPRD. Результаты были сходными в многочисленных анализах чувствительности, в которых изменяли исход (аритмии предсердий или любые аритмии), порядок цензурирования (дополнительно исключали из наблюдения пациентов, прекративших принимать первоначально назначенный препарат, что аналогично анализу по протоколу) или популяцию (пациенты с ранее диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями).

Обсуждение: Полученные данные не подтверждают опасений, что ламотриджин повышает риск аритмий. Ограничения исследования включают возможное остаточное смешение и ограниченную применимость результатов к другим популяциям.

Класс доказательств: Исследование предоставляет доказательства III класса того, что у взрослых пациентов с эпилепсией ламотриджин по сравнению с леветирацетамом не приводил к значимому увеличению двухлетней кумулятивной частоты ЖТ/ФЖ.