Норэтистерон при длительном маточном кровотечении, связанном с имплантом этоногестрела (IMPLANET): рандомизированное контролируемое исследование

Введение: В некоторых странах для купирования длительного кровотечения у женщин с имплантом этоногестрела часто применяют дополнительные прогестагены, хотя доказательств в поддержку такой практики нет.

Цель: Оценить эффективность и безопасность перорального ацетата норэтистерона, также известного как ацетат норэтиндрона, в дозе 10 мг/сут при длительном кровотечении, связанном с использованием импланта этоногестрела.

Дизайн исследования: IMPLANET — рандомизированное, контролируемое, слепое, многоцентровое исследование, проведённое в Бразилии. В него включали женщин 18–40 лет, использующих имплант этоногестрела не менее 40 дней и имевших маточное кровотечение продолжительностью не менее 7 последовательных дней на момент включения. У участниц не было ранее диагностированного аномального маточного кровотечения; всем проводили стандартизованное обследование для исключения вторичной причины текущего эпизода длительного кровотечения. Участниц блок-рандомизировали для получения 10 мг ацетата норэтистерона внутрь или плацебо ежедневно до отсутствия кровотечения в течение 2 последовательных дней либо до завершения 30 последовательных дней лечения — в зависимости от того, что наступало раньше. Лечение можно было повторять до 3 раз в течение 210 дней. О кровотечении участницы сообщали ежедневно в сообщениях. Первичной конечной точкой была доля участниц, у которых кровотечение прекращалось после приёма до 7 последовательных таблеток. Вторичные конечные точки включали долю участниц с прекращением кровотечения после приёма до 14 таблеток, число дней лечения, необходимых для купирования первого эпизода кровотечения, время до рецидива кровотечения после первого курса, число дней без кровотечения в первые 30 дней, неэффективность лечения (сохранение кровотечения после 30 дней приёма таблеток), число дней кровотечения и дней без кровотечения после первых 30 дней, а также показатели безопасности. К исследовательским конечным точкам относили длительность участия в исследовании и преждевременное прекращение участия. Для обеспечения мощности 80% на выявление различия в частоте прекращения кровотечения 30% при использовании максимум 7 таблеток требовалась выборка 86 участниц. В модифицированный анализ по намерению лечить включали участниц, получивших не менее одной дозы рандомизированного лечения и имевших отрицательный результат скрининга на хламидийную и гонококковую инфекцию после рандомизации. Для сравнения использовали критерии хи-квадрат и Уилкоксона. Первичную конечную точку дополнительно анализировали с помощью множественной лог-биномиальной регрессии с поправкой на исходный дисбаланс по возрасту, занятости и семейному положению; рассчитывали скорректированную разницу рисков и 95% доверительные интервалы.

Результаты: С сентября 2020 по май 2023 года включили 114 участниц, 99 рандомизировали, 90 (по 45 в группе) включили в модифицированный анализ по намерению лечить. Исходные характеристики были сходными, за исключением возраста, занятости и семейного положения. В группе ацетата норэтистерона значимо выше была доля участниц, у которых кровотечение прекратилось после приёма до 7 таблеток, по сравнению с плацебо (86,7% против 48,9%; P<0,001), и это сохранялось после поправки на исходный дисбаланс (скорректированная разница рисков 35,6% [95% доверительный интервал 17,1–54,0%]; P<0,001). Прекращение кровотечения после приёма до 14 таблеток также было более частым (91,1% против 64,4%; P=0,002), а неэффективность лечения — ниже (2,2% против 17,8%; P=0,03) в группе ацетата норэтистерона, чем в группе плацебо; медиана дней лечения до остановки кровотечения была меньше (3,0 против 5,0 дня; P=0,01). По сравнению с плацебо в группе ацетата норэтистерона было короче время до рецидива кровотечения (5,0 против 10,5 дня; P=0,008), больше дней без кровотечения в первые 30 дней (21,0 против 13,0 дня; P=0,007), больше длительность участия в исследовании (159,9 против 127,2 дня; P<0,001) и ниже частота прекращения участия (33,3%; P=0,09).

Выводы: Кратковременное применение ацетата норэтистерона в дозе 10 мг/сут эффективно и безопасно купировало длительное кровотечение у женщин с имплантом этоногестрела. Однако оно не предотвращает рецидив кровотечения.