Изучение генетических факторов: роль ANRIL, PAI-1 и HNF1α в прогрессировании инсульта

Введение: Ишемический инсульт представляет собой значимую глобальную проблему общественного здравоохранения, и Королевство Саудовская Аравия (КСА) не является исключением. Это многофакторное состояние обусловлено сочетанием различных факторов, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и генетическую предрасположенность. Целью настоящего исследования было изучить связь вариантов длинных некодирующих РНК, включая ANRIL, гена ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и гена гепатоцитарного ядерного фактора 1α (HNF1α) с инсультом. В крупную выборку вошли пациенты с инсультом и здоровые лица из КСА. Исследование выявило многочисленные редкие генетические варианты, связанные с повышенной предрасположенностью к инсульту. Эти данные расширяют представления о генетических механизмах инсульта и могут иметь значение для разработки профилактических стратегий не только в КСА, но и в других странах.

Методы: В исследование включили 100 пациентов с инсультом и 100–120 здоровых лиц контрольной группы из числа жителей Саудовской Аравии. Для генотипирования локуса 9p21 хромосомы, длинной некодирующей РНК ANRIL (lncRNA-ANRIL), гена гепатоцитарного ядерного фактора 1α (HNF1α-A > C [p.I27L]) и гена ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) с целью изучения связи этих генетических вариантов с инсультом использовали полимеразную цепную реакцию с системой амплификации рефрактерных мутаций (ARMS-PCR). Кроме того, 10 пациентам с инсультом выполнили полное экзомное секвенирование на платформе Illumina NovaSeq 6000.

Результаты: Были выявлены значимые различия между пациентами с инсультом и здоровыми лицами по полиморфным вариантам генов lncRNA-ANRIL (A > C), ANRIL (G > A), HNF1α-A > C и PAI-1-4G > 5G (p < 0,05). Генотип ANRIL rs1333048-GA был тесно связан с предрасположенностью к инсульту в кодоминантной (отношение шансов 2,29; относительный риск 1,54; p < 0,007) и доминантной (отношение шансов 1,83; относительный риск 1,35; p < 0,034) моделях, тогда как сверхдоминантная модель наследования продемонстрировала защитную ассоциацию (отношение шансов 0,42; относительный риск 0,64; p < 0,004). Аналогично, генотип ANRIL rs10757278-GG был значимо связан с предрасположенностью к инсульту в кодоминантной (отношение шансов 2,80; относительный риск 1,66; p < 0,004) и рецессивной (отношение шансов 3,14; относительный риск 1,62; p < 0,0003) моделях; значимая ассоциация также была выявлена для аллеля G. Генотип HNF1α-TT имел тесную связь с риском инсульта в кодоминантной (отношение шансов 18,36; относительный риск 9,96; p < 0,048) и рецессивной (отношение шансов 22,14; относительный риск 10,18; p < 0,034) моделях; аналогичная тенденция наблюдалась для аллеля HNF1α-T. Генотип PAI-1-4G-5G также был связан с предрасположенностью к инсульту (отношение шансов 2,09; относительный риск 1,34; p < 0,034) и повышенным риском в доминантной модели (отношение шансов 2,27; относительный риск 1,43; p < 0,006). Кроме того, с помощью полного экзомного секвенирования у пациентов с инсультом выявили несколько новых и распространённых вариантов генов, включая COL4A2, PSEN2, NOTCH3 и RNF2.

Выводы: Полученные результаты подчёркивают значимую роль генетических факторов, связанных с хромосомой 9p21, lncRNA-ANRIL, геном HNF1α-A > C (p.I27L) и геном PAI-1-4G > 5G, в повышении риска инсульта. Кроме того, с помощью полного экзомного секвенирования выявлены новые варианты с низким и промежуточным генетическим риском в генах COL4A2, PSEN2, NOTCH3 и RNF2, что указывает на необходимость дальнейшего изучения этих вариантов в более крупных когортах.