Реальные исходы применения пембролизумаба и ленватиниба в сниженной дозе при рецидивирующем раке эндометрия в зависимости от статуса по платине и p53

Цель: Оценить эффективность пембролизумаба и ленватиниба при рецидивирующем раке эндометрия (РЭ) в зависимости от статуса платинорезистентности и статуса p53, а также сравнить исходы у пациенток, начавших ленватиниб в дозе 10 мг или меньше, со стандартными начальными дозами.

Методы: Проведено ретроспективное исследование пациенток с рецидивирующим РЭ, получавших пембролизумаб и ленватиниб в период с марта 2019 по февраль 2023 года. Основными исходами были частота объективного ответа (ЧОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в зависимости от платинового статуса, статуса p53 и дозы ленватиниба. Вторичными исходами были нежелательные явления и токсичность, связанная с ленватинибом. Не меньшая эффективность оценивалась с использованием доверительного интервала Вальда и сопоставленной по баллу склонности к лечению когорты.

Результаты: Среди 59 пациенток у 85% была высокозлокачественная гистология, у 75% — платинорезистентное заболевание, у 67,8% — мутации p53. Общая ЧОО составила 37%. Значимых различий по ЧОО или ВБП в зависимости от степени злокачественности, платинового статуса или начальной дозы не было. При многофакторном анализе мутация p53 и ECOG < 2 независимо ассоциировались с лучшей ВБП. Доза ленватиниба 10 мг обеспечивала наибольшую медиану длительности лечения (74 дня) при лучшей переносимости. При стратификации начальной дозы ленватиниба на ≤ 10 мг и > 10 мг ЧОО составила 50% и 26% соответственно. Группа более низкой дозы соответствовала критериям не меньшей эффективности.

Выводы: У интенсивно предлеченной, высокозлокачественной, платинорезистентной популяции пембролизумаб и ленватиниб продемонстрировали активность, сопоставимую с предыдущими исследованиями, несмотря на более резистентный состав когорты. Снижение стартовой дозы ленватиниба до 10 мг или меньше было связано с не меньшей ЧОО и меньшей токсичностью, что поддерживает оптимизацию дозы. Кроме того, мутация p53 независимо ассоциировалась с более длительной ВБП, что позволяет рассматривать ее как биомаркер ответа.

Ключевые положения: Что уже известно по этой теме: пембролизумаб в сочетании с ленватинибом становится важным вариантом лечения рецидивирующего рака эндометрия и улучшает выживаемость при опухолях pMMR. Однако большинство данных получено в клинических исследованиях с менее интенсивно леченными пациентками, и сохраняется неопределенность относительно эффективности при платинорезистентных, p53-мутированных, высокозлокачественных опухолях, а также относительно оптимальной стартовой дозы ленватиниба с учетом его токсичности. Что добавляет это исследование: в реальной когорте, обогащенной платинорезистентными, высокозлокачественными, p53-мутированными и интенсивно предлеченными раками эндометрия, комбинация ленватиниба с пембролизумабом обеспечила частоту объективного ответа, сопоставимую с данными предыдущих исследований. Сниженная стартовая доза ленватиниба (≤ 10 мг) оказалась не хуже более высоких доз, лучше переносилась и реже требовала редукции дозы. Кроме того, мутация p53 и хороший статус по ECOG предсказывали более длительную выживаемость без прогрессирования. Эти данные позволяют предположить, что сниженная доза ленватиниба может сохранять эффективность при лучшей переносимости у интенсивно предлеченных пациенток с высокозлокачественными платинорезистентными p53-мутированными опухолями, поддерживая индивидуализированный подбор дозы. Они также указывают на мутацию p53 как на потенциальный предиктивный биомаркер, что требует более крупных исследований.