PROTECT-Preterm: эмуляция целевых исследований динамических стратегий применения пробиотиков в отношении некротизирующего энтероколита, позднего неонатального сепсиса и смертности у очень недоношенных детей — протокол исследования

Введение: Некротизирующий энтероколит остается одним из наиболее тяжелых осложнений очень преждевременного рождения. Хотя пробиотики широко применяются в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных, данные об оптимальных сроках начала приема, составе штаммов и тактике применения на фоне антибиотикотерапии противоречивы и в значительной степени получены в исследованиях, не отражающих повседневную клиническую практику. Кроме того, в большинстве исследований пробиотики рассматривались как статичное бинарное воздействие, а не как динамические стратегии лечения, изменяющиеся с течением времени. В этом исследовании для оценки причинных эффектов различных динамических стратегий применения пробиотиков будет использована эмуляция целевых исследований на основе регулярно собираемых национальных неонатальных данных.

Методы: Мы эмулируем серию прагматичных целевых исследований, используя данные Национальной базы данных неонатальных исследований Великобритании, содержащей ежедневные клинические записи о детях, госпитализированных в неонатальные отделения Англии и Уэльса. В исследование включают детей, родившихся на сроке до 31 недели 6 дней беременности включительно и госпитализированных в неонатальные отделения Англии и Уэльса; начало применения пробиотиков определяется динамически после начала энтерального питания. Применение пробиотиков разделяют на четыре клинических аспекта принятия решений: сроки начала, состав штаммов, вид дополнительного питания при недостаточном количестве собственного грудного молока матери, а также тактика применения на фоне антибиотикотерапии и антацидов. В отдельных целевых исследованиях сравнивают четко определенные динамические стратегии в рамках одного аспекта, тогда как остальные компоненты помощи изменяются естественным образом; в exploratory-анализах оценивают сочетанные стратегии. Причинные эффекты оценивают с помощью параметрической g-формулы, учитывающей смешение, меняющееся во времени. Первичные исходы — хирургическое лечение некротизирующего энтероколита, поздний неонатальный сепсис и внутрибольничная смертность от всех причин.

Интерпретация: В протоколе представлен структурированный причинно-следственный подход к оценке динамических стратегий применения пробиотиков у очень недоношенных детей. Учет совместной динамики решений о применении пробиотиков и клинического состояния во времени позволяет устранить ключевые ограничения традиционных наблюдательных анализов. Ожидается, что результаты помогут определить, какие именно стратегии применения пробиотиков с наибольшей вероятностью влияют на клинические исходы, и послужат основой для планирования будущих рандомизированных исследований.