Дозирование докозагексаеновой кислоты с учетом генотипа по индел-полиморфизму FADS для снижения частоты преждевременных родов и пролонгирования беременности: вторичный анализ рандомизированного исследования ADORE

Введение: Спонтанные ранние преждевременные роды (до 34 недель беременности) — одна из основных причин заболеваемости и смертности новорождённых; их частота зависит от расовой и этнической принадлежности, а возможности профилактики ограничены. Аллель вставки (I) индел-полиморфизма гена десатуразы жирных кислот (FADS; rs66698963) регулирует экспрессию FADS1 и усиливает синтез арахидоновой кислоты, способствуя образованию простагландинов, стимулирующих родовую деятельность. Омега-3-жирная кислота докозагексаеновая кислота (ДГК) подавляет этот путь. Неизвестно, позволяет ли генотип по индел-полиморфизму FADS прогнозировать ответ на дозу ДГК во время беременности.

Методы и результаты: Чтобы определить, влияет ли генотип по индел-полиморфизму FADS на связь между дозой ДГК и продолжительностью беременности, мы провели вторичный анализ post hoc исследования Assessment of DHA on Reducing Early Preterm Birth (ADORE; NCT02626299). Единственный исследовавшийся генетический вариант — индел-полиморфизм FADS — был выбран на основании предполагаемого механизма действия; генотипирование проводили без знания исходов. В анализ включили всех участниц трёх медицинских центров США, давших согласие на генетическое исследование на сроке беременности 12–20 недель. Участницы получали 200 или 1000 мг ДГК в сутки; генотипы по индел-полиморфизму FADS были D/D, I/D или I/I. Первичными исходами были ранние преждевременные роды (до 34 недель) и преждевременные роды (до 37 недель); их анализировали с помощью байесовских биномиальных моделей отдельно для каждой дозы. Длину шейки матки оценили у 574 участниц. С 8 июня 2016 года по 13 марта 2020 года на соответствие критериям включения обследовали 10 497 женщин; 1032 участницы завершили исследование ADORE (1000 мг — 540, 200 мг — 492). В настоящий вторичный анализ вошла 761 участница (1000 мг — 396, 200 мг — 365).

Среди носительниц как минимум одного аллеля I (I/I и I/D), получавших низкую дозу ДГК, частота ранних преждевременных родов составила 4,3% (9/214; 95% апостериорный интервал [2,0–7,3%]), тогда как среди участниц с генотипом D/D — 0,8% (1/151; 95% апостериорный интервал [0,04–2,7%]; апостериорная вероятность [PP] = 0,99). Частота преждевременных родов составила соответственно 14,5% (31/214; 95% апостериорный интервал [10,1–19,5%]) и 8,7% (13/151; 95% апостериорный интервал [4,7–13,6%]; PP = 0,96). Высокая доза ДГК была связана со снижением частоты ранних преждевременных родов среди носительниц аллеля I до 1,1% (2/205; 95% апостериорный интервал [0,2–2,8%]; PP = 0,99), а преждевременных родов — до 9,3% (19/205; 95% апостериорный интервал [5,7–13,6%]; PP = 0,95); у участниц с генотипом D/D эффект был небольшим. В группе высокой дозы ДГК среди участниц с генотипом D/D чаще происходили роды на сроке ≥40 недель. У чернокожих женщин частота преждевременных и ранних преждевременных родов была выше, как и частота аллеля I; наибольшую пользу они получили от дозы 1000 мг/сут. Для ранних преждевременных родов и пролонгированной беременности выявлены убедительные различия эффекта дозы в зависимости от генотипа (взаимодействие «генотип × доза»: PP = 0,99 и 0,98 соответственно). Высокая доза ДГК в одинаковой степени снижала частоту преждевременных родов при обоих генотипах (PP = 0,56). Хотя генетический анализ был предусмотрен, а генотипирование проводили без знания исходов, этот анализ был выполнен post hoc, и сравнение эффекта дозы в зависимости от генотипа не входило в заранее предусмотренные задачи исследования. В некоторых подгруппах было мало случаев преждевременных и ранних преждевременных родов, поэтому полученные оценки, особенно для преждевременных родов, следует интерпретировать с осторожностью и подтвердить в проспективном исследовании.

Выводы: Индел-полиморфизм FADS — функциональный вариант с обоснованным механизмом действия; его частота различается в зависимости от расовой и этнической принадлежности. Среди носительниц аллеля I, получавших высокую дозу ДГК (1000 мг/сут), частота преждевременных и ранних преждевременных родов была ниже, тогда как среди участниц с генотипом D/D, получавших высокую дозу, чаще наблюдались роды на более позднем сроке. Генотип по индел-полиморфизму FADS позволял предсказать направление эффекта высокой дозы ДГК в отношении ранних преждевременных родов и пролонгированной беременности; умеренное снижение частоты преждевременных родов отмечалось при обоих генотипах. При ретроспективном сопоставлении высокой дозы с генотипом, включающим аллель I, а низкой дозы — с генотипом D/D доля родов на сроке 37–40 недель была наибольшей. Результаты указывают на потенциальную роль индел-полиморфизма FADS как биомаркера, прогнозирующего ответ на дозу ДГК, и поддерживают персонализированный подход с учетом генотипа для оптимизации продолжительности беременности: снижения частоты преждевременных родов у носительниц аллеля I и пролонгированной беременности у участниц с генотипом D/D в популяциях различной расовой и этнической принадлежности.

Регистрация исследования: Идентификатор клинического исследования: NCT02626299. Дата регистрации: 8 декабря 2015 года. Дата включения первой участницы: 8 июня 2016 года. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02626299.