Рандомизированное контролируемое исследование влияния цитрата кломифена и дозы гонадотропина на маркеры ответа яичников и исходы ЭКО у пациенток со слабым ответом на стимуляцию

Вопрос исследования: Влияют ли начальная доза гонадотропина и добавление цитрата кломифена (ЦК) в раннюю фолликулярную фазу на количество полученных ооцитов у пациенток со слабым ответом на стимуляцию, которым проводят ЭКО?

Краткий ответ: Число извлечённых ооцитов не различалось в зависимости от начальной дозы гонадотропина (150 или 450 МЕ), назначаемого с добавлением ЦК (100 мг с 3-го по 7-й день) или плацебо.

Что уже известно: Вспомогательные репродуктивные технологии у пациенток со слабым ответом на стимуляцию представляют сложную задачу для пациенток и врачей. В проведённых до настоящего времени рандомизированных контролируемых исследованиях вмешательств не было выявлено значимого влияния ни дозы гонадотропина, ни добавления пероральных препаратов на клинические исходы применения вспомогательных репродуктивных технологий у таких пациенток. Данные о влиянии начальной дозы гонадотропина в сочетании с ЦК в раннюю фолликулярную фазу стимуляции яичников на маркеры ответа яичников и исходы применения вспомогательных репродуктивных технологий ограниченны.

Дизайн исследования, размер выборки и продолжительность: Это одноцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование проводили с августа 2013 года по ноябрь 2017 года. Согласно Болонским критериям, среди 2288 пациенток у 220 (9,6%) выявили слабый ответ на стимуляцию; 114 подходящих для участия пациенток прошли стимуляцию яичников по протоколу с антагонистом ГнРГ для применения вспомогательных репродуктивных технологий.

Участницы, материалы, место проведения и методы: Участниц в равных пропорциях рандомизировали в одну из четырёх групп лечения: группа A (n = 28) получала 100 мг ЦК (с 3-го по 7-й день) и начинала стимуляцию с 450 МЕ человеческого менопаузального гонадотропина; группа B (n = 29) получала 100 мг ЦК и начинала стимуляцию со 150 МЕ человеческого менопаузального гонадотропина; группа C (n = 30) получала плацебо и начинала стимуляцию с 450 МЕ человеческого менопаузального гонадотропина; группа D (n = 27) получала плацебо и начинала стимуляцию со 150 МЕ человеческого менопаузального гонадотропина. Концентрации фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, эстрадиола и прогестерона в сыворотке измеряли в 1-й и 5-й дни, а также в день индукции овуляции. Все доступные эмбрионы культивировали до стадии бластоцисты и всегда переносили в том же цикле. Первичной конечной точкой было число ооцитов, полученных после стимуляции яичников. К другим оцениваемым исходам относились ответ на стимуляцию яичников, развитие эмбрионов и акушерские исходы.

Основные результаты и роль случайности: Все участницы исследования (n = 114) соответствовали как минимум двум Болонским критериям слабого ответа на стимуляцию. Медиана возраста участниц составила 38,5 года. Пункцию яичников для получения ооцитов провели у 109 пациенток. Число извлечённых ооцитов между группами не различалось (± стандартное отклонение; 95% доверительные интервалы): A — 2,85 (±0,48; 2,04–3,98), B — 4,32 (±0,59; 3,31–5,64), C — 3,33 (±0,52; 2,45–4,54), D — 3,22 (±0,51; 2,36–4,41); общий p = 0,246. Однако при стимуляции 150 МЕ в сочетании с ЦК образовывалось больше бластоцист, чем при стимуляции 450 МЕ в сочетании с ЦК (± стандартное отклонение; 95% доверительные интервалы): A — 0,83 (±0,15; 0,58–1,2), B — 1,77 (±0,21; 1,42–2,22); общий p = 0,006. Средние концентрации фолликулостимулирующего гормона в сыворотке были ниже в группах с начальной дозой 150 МЕ. Добавление ЦК не влияло на среднюю концентрацию фолликулостимулирующего гормона в сыворотке. Концентрации эстрадиола между группами не различались. Толщина эндометрия была меньше в группах, получавших ЦК. Общая частота живорождения составила 12,3%, кумулятивная частота живорождения — 14,7%.

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: Исследование не имело достаточной статистической мощности для выявления различий ни по числу бластоцист, ни по частоте живорождения, хотя именно эти показатели предпочтительно использовать в качестве первичных конечных точек интервенционных исследований в области вспомогательных репродуктивных технологий.

Более широкие последствия результатов: Мы установили, что стимуляция яичников 150 МЕ гонадотропина в сочетании со 100 мг ЦК приводит к образованию большего числа бластоцист. Влияние добавления ЦК к гонадотропину на частоту живорождения у пациенток со слабым ответом на стимуляцию ещё предстоит подтвердить в рандомизированных исследованиях. Высокие дозы гонадотропина (450 МЕ) приводили к повышению концентрации фолликулостимулирующего гормона в сыворотке, но не увеличивали ни концентрацию эстрадиола, ни число извлечённых ооцитов, что указывает на отсутствие улучшения функции гранулёзных клеток при высоких концентрациях фолликулостимулирующего гормона в сыворотке. Более низкие начальные дозы гонадотропина позволяют снизить затраты на лекарственные препараты. Небольшая, но статистически значимая разница в образовании бластоцист и более низкие концентрации фолликулостимулирующего гормона в группах, получавших меньшую дозу гонадотропина, могут указывать на лучшее качество ооцитов и более высокий потенциал их дальнейшего развития.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Расходы на человеческий менопаузальный гонадотропин, использованный для стимуляции яичников, покрыла компания IBSA Switzerland. Исследование также было поддержано фондом Repronatal Foundation (Базель, Швейцария). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Регистрационный номер исследования: NCT01577472.

Дата регистрации исследования: 13 апреля 2012 года.

Дата включения первой пациентки: август 2013 года.