Клиническая ценность развивающейся панели генов холестаза у 10 000 детей и взрослых

Цель: Холестаз имеет разнообразные причины, при этом генетические факторы играют ключевую роль. Диагностика затруднена из-за вариабельности клинических проявлений и перекрытия генетических синдромов. Панели генов холестаза с секвенированием нового поколения позволяют быстрее и точнее выявлять генетические причины. В этом исследовании обобщены результаты более чем 10 000 тестов, что позволяет оценить их клиническую ценность.

Методы: Проанализированы агрегированные данные панели из 77 генов холестаза, применявшейся в 2016–2022 годах. Включали пациентов с необъяснимым холестазом или хроническим заболеванием печени. Секвенирование ДНК выполняли с использованием индивидуально разработанных библиотек для селективного обогащения (SureSelect в 2016–2021 годах и PGxome® в 2021–2022 годах). Варианты классифицировали согласно рекомендациям ACMG/AMP. Окончательный диагноз требовал наличия биаллельных патогенных или вероятно патогенных вариантов в аутосомно-рецессивных генах либо одного патогенного или вероятно патогенного варианта в аутосомно-доминантном гене. Возможный диагноз устанавливали при наличии одного патогенного или вероятно патогенного варианта в аутосомно-рецессивном гене и одного варианта неопределенного клинического значения. JAG1, NOTCH2

Результаты: Из 10 894 проанализированных образцов 51,1% получены от пациентов младше 1 года и 9,2% — от пациентов 18 лет и старше. В целом у 2917 пациентов выявлен один или несколько патогенных или вероятно патогенных вариантов. Диагностическая результативность составила 6,8% для окончательных диагнозов и 2,2% для возможных диагнозов. Окончательные находки чаще всего выявляли в генах,,,, и. Возможные диагнозы часто были связаны с,andMonoallelic variants were frequent in,,,, and.JAG1, SERPINA1, ABCC2ABCB11CFTRPOLGNOTCH2ABCC2ABCB4, ABCB11, CFTR,PKHD1.SERPINA1CFTRDHCR7ABCB4PKHD1

Выводы: Результаты применения панели генов холестаза подтверждают ее ценность для диагностики и выявления сложных генетических причин холестаза, особенно у детей младше 1 года. Раннее выявление способствует своевременному вмешательству, а панель дает более ясное представление, поддерживающее точную диагностику и выбор возможных терапевтических стратегий.