От ошибочного диагноза к лечению: генетический ландшафт и корреляции генотипа и фенотипа при гиперэкплексии

Введение: Гиперэкплексия (наследственная болезнь испуга) — редкое, поддающееся лечению нейрогенетическое расстройство, которое нередко ошибочно принимают за эпилепсию, что приводит к ненужным вмешательствам. Целью исследования было охарактеризовать клинические и генетические особенности турецких пациентов с гиперэкплексией и подчеркнуть корреляции генотипа и фенотипа.

Методы: Ретроспективно проанализированы 16 пациентов с гиперэкплексией из пяти третичных центров на юге Турции за период с 2011 по 2025 год. Всем пациентам выполнено генетическое тестирование методом секвенирования нового поколения. Клинические особенности, ответ на лечение и нейроразвитие оценивали в зависимости от конкретных мутаций генов GLRA1, SLC6A5 и GLRB.

Результаты: У всех пациентов (100%) отмечались чрезмерный испуг при внезапном раздражителе и неэпилептические тонические приступы, однако изначально всем был ошибочно установлен диагноз эпилепсии. Медиана задержки диагноза составила 26 месяцев. Длительность периода ошибочного диагноза у пациентов была следующей: 1–6 месяцев (n = 4, 25%); 6–12 месяцев (n = 3, 18%); 12–24 месяца (n = 2, 12%); 24–36 месяцев (n = 4, 25%); более 36 месяцев (n = 3, 18%). Генетический анализ выявил мутации GLRA1 у 56% (n = 9), SLC6A5 — у 25% (n = 4), GLRB — у 19% (n = 3). У трёх пациентов из одной семьи обнаружена гомозиготная нонсенс-мутация в гене GLRB (c.995 G > A; p.Trp332Ter). Корреляция генотипа и фенотипа показала различия: у пациентов с мутациями GLRA1 и SLC6A5 ответ на клоназепам, как правило, был хорошим, тогда как при мутации GLRB отмечались выраженная общая задержка нейроразвития, признаки расстройств аутистического спектра и потребность в леветирацетаме из-за слабого ответа на бензодиазепины.

Выводы: У младенцев с выраженным стартл-рефлексом гиперэкплексию следует активно учитывать в дифференциальной диагностике, чтобы предотвратить возможные неблагоприятные последствия задержки установления диагноза для развития. Кроме того, это исследование подтверждает, что варианты GLRB могут быть связаны с более сложным фенотипом, включая аутизм и резистентность к стандартной терапии бензодиазепинами.