Нейропатия при нарушениях RCC1 имитирует детский аксональный синдром Гийена—Барре, отличаясь вариабельной тяжестью и выживаемостью

Цель: Оценить фенотип и генотип 10 новых пациентов с биаллельными вариантами RCC1, у которых развилась аксональная нейропатия, а также изучить функциональные последствия этих вариантов in vitro.

Методы: В этом ретроспективном многоцентровом наблюдательном исследовании выявили 10 пациентов из шести семей с биаллельными миссенс-вариантами RCC1 и ранее развившейся аксональной нейропатией (шесть мальчиков и девочек; средний возраст — 20,2 месяца, стандартное отклонение — 21,0 месяца, диапазон — 58,0 месяца). Анализ выживаемости проводили с использованием данных текущей когорты и ранее описанных пациентов. Функциональные последствия пяти новых миссенс-вариантов (p.Leu38Val, p.Ala98Val, p.Arg139His, p.Arg217Trp, p.Gly380Arg) оценивали с помощью тестов термостабильности, активности фактора обмена гуанозинтрифосфата и восстановления ядерно-цитоплазматического транспорта.

Результаты: У большинства пациентов заболевание манифестировало в раннем детстве острой моторной аксональной нейропатией, спровоцированной инфекцией. Также выявлены пациенты с лёгкой хронической нейропатией и ранним расстройством нейроразвития. Статистический анализ показал, что начало заболевания в возрасте 2 лет или раньше ассоциировалось с меньшей выживаемостью (p = 0,047). Функциональные исследования продемонстрировали, что новые варианты снижали термостабильность белка, активность фактора обмена гуанозинтрифосфата и нарушали ядерно-цитоплазматическую локализацию Ran.

Выводы: Нейропатия при нарушениях RCC1 имеет более широкий клинический спектр, чем считалось ранее, поскольку ранее выявление пациентов было смещено в сторону детей с тяжёлым быстро развивающимся заболеванием. Полученные данные подтверждают, что нарушение ядерно-цитоплазматического транспорта может быть патогенетическим механизмом аксональной нейропатии. Более ранний возраст дебюта ассоциировался с худшим прогнозом, что в будущем может помочь планировать ведение детей с этим заболеванием.