Безопасность, эффективность и переносимость эфгартигимода у пациентов с генерализованной миастенией (ADAPT): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3

Введение: Существует неудовлетворенная потребность в вариантах лечения генерализованной миастении, которые были бы эффективными, таргетными, хорошо переносимыми и применимыми у широкой популяции пациентов. Мы оценивали безопасность и эффективность эфгартигимода (ARGX-113), фрагмента Fc человеческого антитела IgG1, сконструированного для снижения уровня патогенных аутоантител IgG, у пациентов с генерализованной миастенией.

Методы: ADAPT было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы 3, проведенным в 56 академических и амбулаторных нейромышечных центрах в 15 странах Северной Америки, Европы и Японии. В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с генерализованной миастенией независимо от статуса антител к ацетилхолиновому рецептору, если их балл по шкале Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) составлял не менее 5 (>50% — неокулярные проявления), и если они получали стабильную дозу по крайней мере одного препарата для лечения генерализованной миастении. Пациентов методом интерактивной ответной технологии рандомизировали в соотношении 1:1 для получения эфгартикгимода (10 мг/кг) или соответствующего плацебо, вводимых в виде четырех инфузий в каждом цикле (одна инфузия в неделю); циклы повторяли по мере необходимости в зависимости от клинического ответа не ранее чем через 8 недель после начала предыдущего цикла. Пациенты, исследователи и персонал клинических центров были ослеплены относительно распределения по группам лечения. Первичной конечной точкой была доля пациентов с антителами к ацетилхолиновому рецептору, ответивших по шкале MG-ADL (улучшение по MG-ADL на ≥2 балла, сохранявшееся ≥4 недель) в первом цикле лечения. Первичный анализ проводили в модифицированной популяции intention-to-treat, включавшей всех пациентов с антителами к ацетилхолиновому рецептору, у которых была валидная исходная оценка по MG-ADL и не менее одной оценки по MG-ADL после исходного визита. Анализ безопасности включал всех рандомизированных пациентов, получивших не менее одной полной или частичной дозы эфгартикгимода или плацебо. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT03669588); продолжается открытое расширенное исследование (ADAPT+, NCT03770403).

Результаты: В период с 5 сентября 2018 г. по 26 ноября 2019 г. были включены, рандомизированы и получили лечение 167 пациентов (84 — в группе эфгартикгимода и 83 — в группе плацебо). У 129 (77%) пациентов были антитела к ацетилхолиновому рецептору. Среди этих пациентов ответ по MG-ADL в 1-м цикле наблюдался чаще в группе эфгартикгимода (44 [68%] из 65), чем в группе плацебо (19 [30%] из 64); отношение шансов составило 4,95 (95% ДИ 2,21–11,53; p<0,0001). Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения, зарегистрированы у 65 (77%) из 84 пациентов в группе эфгартикгимода и у 70 (84%) из 83 пациентов в группе плацебо; наиболее частыми были головная боль (эфгартикгимод — 24 [29%] против плацебо — 23 [28%]) и назофарингит (эфгартикгимод — 10 [12%] против плацебо — 15 [18%]). Серьезные нежелательные явления отмечены у 4 (5%) пациентов, получавших эфгартикгимод, и у 7 (8%) пациентов группы плацебо. Трое пациентов в каждой группе лечения (4%) прекратили участие в исследовании. Летальных исходов не было.

Выводы: Эфгартикгимод хорошо переносился и был эффективен у пациентов с генерализованной миастенией. Индивидуализация дозирования на основе клинического ответа была уникальной особенностью исследования ADAPT, а данные продолжающегося открытого расширенного исследования позволят дополнительно оценить долгосрочную безопасность и эффективность при применении в клинической практике.

Финансирование: argenx.