Безопасность, эффективность и переносимость эфгартигимода у пациентов с генерализованной миастенией (ADAPT): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3

Введение: При генерализованной миастении сохраняется потребность в эффективных, таргетных, хорошо переносимых вариантах лечения, пригодных для широкого круга пациентов. Целью исследования было оценить безопасность и эффективность эфгартигимода (ARGX-113) — фрагмента Fc человеческого антитела IgG1, сконструированного для снижения уровня патогенных аутоантител IgG, — у пациентов с генерализованной миастенией.

Методы: ADAPT было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием фазы 3, проведенным в 56 академических и общественных невромускулярных центрах в 15 странах Северной Америки, Европы и Японии. К участию допускались пациенты в возрасте 18 лет и старше с генерализованной миастенией независимо от статуса антител к ацетилхолиновому рецептору, если их балл по шкале Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) был не менее 5 (>50% — неокулярные симптомы) и они получали стабильную дозу как минимум одного препарата для лечения генерализованной миастении. Пациентов в соотношении 1:1 рандомизировали с помощью интерактивной системы ответа на эфгартигимод (10 мг/кг) или соответствующее плацебо, вводившиеся по четыре инфузии в каждом цикле (одна инфузия в неделю); циклы повторяли по мере необходимости в зависимости от клинического ответа не ранее чем через 8 недель после начала предыдущего цикла. Пациенты, исследователи и персонал клинических центров были ослеплены относительно распределения по группам. Первичной конечной точкой была доля пациентов с антителами к ацетилхолиновому рецептору, ответивших по шкале MG-ADL (улучшение на ≥2 балла, сохранявшееся ≥4 недель) в первом цикле лечения. Первичный анализ проводили в модифицированной популяции intention-to-treat, включавшей всех пациентов с антителами к ацетилхолиновому рецептору, у которых была достоверная исходная оценка MG-ADL и хотя бы одна оценка MG-ADL после исходной. Анализ безопасности включал всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну полную или частичную дозу эфгартигимода либо плацебо. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT03669588); продолжается открытое расширение (ADAPT+, NCT03770403).

Результаты: В период с 5 сентября 2018 г. по 26 ноября 2019 г. были включены, рандомизированы и получили лечение 167 пациентов (84 в группе эфгартигимода и 83 в группе плацебо). У 129 (77%) пациентов были антитела к ацетилхолиновому рецептору. Среди них ответ по шкале MG-ADL в 1-м цикле наблюдался чаще в группе эфгартигимода: 44 (68%) из 65 против 19 (30%) из 64 в группе плацебо; отношение шансов 4,95 (95% ДИ 2,21–11,53; p<0,0001). Нежелательные явления, возникшие во время лечения, были зарегистрированы у 65 (77%) из 84 пациентов в группе эфгартигимода и у 70 (84%) из 83 в группе плацебо; наиболее частыми были головная боль (эфгартигимод 24 [29%] против плацебо 23 [28%]) и назофарингит (эфгартигимод 10 [12%] против плацебо 15 [18%]). Серьезные нежелательные явления отмечены у 4 (5%) пациентов, получавших эфгартигимод, и у 7 (8%) пациентов в группе плацебо. Прекратили лечение в ходе исследования по 3 пациента в каждой группе (4%). Летальных исходов не было.

Выводы: Эфгартигимод был эффективен и хорошо переносился у пациентов с генерализованной миастенией. Индивидуализированное дозирование на основании клинического ответа стало уникальной особенностью ADAPT, а дальнейшая интерпретация в клинической практике с учетом более длительных данных по безопасности и эффективности будет возможна по мере накопления результатов продолжающегося открытого расширения.